老年機體生理、病理?特點及其對藥物的影響
時間：2024-10-17 來源： 作者： 我要糾錯
副標題#e# 第一節 概述
隨著科學的進步，人民生活和衛生保健事業的改善，人的壽命明顯延長，老年人口比例不斷增加。我國解放前平均壽命大約在３５歲左右。解放后，據１９８５年統計，我國平均壽命迅速提高，達到了６８～９２歲。因老齡人口的增加，藥物的消耗與藥物不良反應的發生率也大大增多。為了保障、增強老年人的健康水平，減少用藥數量和降低藥物不良反應的發生率，醫務工作者首先應努力研究老年人的生理、生化特點與變化規律，弄清衰老過程中體內各生理系統的結構與功能變化機理和影響因素；其次，為了提高藥物防治疾病的效果、減少藥物的不良反應，必須深入了解老年機體各組織、器官對藥物作用的反應性改變及其變化規律；第三，老年機體生理、生化改變，也必然會改變機體對藥物的代謝能力和方式，只有深入了解藥物代謝動力學在老年機體與年輕人的異同，才能制定出對老年病人的合理用藥方案。
人們尋找“延年益壽”、“長生不老”的良方妙藥已有悠久歷史。但事實上，直到目前為止,并沒有找到妙藥與有效的方法。歷史事實表明，單純尋找方藥的觀點是行不通的，“長生不老”藥是沒有的。研究老年人用藥的目的，主要是為了解除老年人疾病的痛苦并提高老年人機體與生命的素質。人總是要衰老的，生死是客觀規律。為了延長生命和提高生命質量，應當采取綜合措施，如適當的體育鍛煉，合理的飲食，良好的衛生習慣，樂觀的情緒，規律的生活等等。經驗證明，這些都是行之有效的措施，藥物用之得當能達到防治疾病的目的。就是所謂的營養藥物，也是在機體因某種程度缺乏營養時才能起到應有的補益作用。健康的機體，只要飲食合理，從食物中所攝取的營養素是足夠的，無根據的盲目應用所謂補藥、維生素、某些激素等，對機體的健康有害無益，不可不慎。
第二節 衰老的特征與理論
一、衰老的特征
人的老化是一個漫長的過程，它的開始可追溯到卵子還沒有受精以前。可以說從生命的一開始，即從最初受胎開始，就同時意味著老化（衰老）的開始。因此，人體從初生、發育到成熟、衰老這一系列變化過程都是向老化發展的過程。
衰老的基本特征可歸納為：
（１）衰老的普遍性：衰老過程在多細胞生物中是普遍存在的。
（２）衰老的內在性：衰老是生物體必然的內在性退變過程。
（３）衰老的累積性：衰老在生物體內是逐步累積加重的。
（４）衰老的不可逆性：衰老變化一旦發生，常常是不可逆的。
（５）衰老的可預見性：生物的衰老過程是可以預見推測的。一般 超過６５歲的老人，約有３０％出現各種生理功能減退。這種生理功能減退情況在平時可處于平衡狀態，一旦受到感染、外傷，以及各種內外環境改變的影響，可因適應性不全而即刻危及生命安全。老年人進入８０歲以后，各方面的生理功能減退更明顯。
二、衰老的不同水平?
在衰老過程中機體從宏觀到微觀產生了一系列的變化。隨著科學技術的進步，人們對衰老變化的認識也在發展和深入，迄今已在不同的水平對衰老變化進行研究，并積累了相當多的資料。
（一）整體水平的衰老
這是不借助顯微鏡就能一目了然的衰老變化，如老年期須發變白、稀疏或禿頂、額頭眼角出現皺紋、上瞼松垂、下瞼腫脹如袋、手背皮松可捏起皺褶而短時不落、曝曬機會多的皮膚常出現黑褐色斑痣、角膜出現“老人環”、牙齦萎縮使牙齒漸長，易于松脫。此外，老年人體重身高都有所下降，肢彎背駝、肌力下降、步履緩慢，加以視力、聽力減弱、反應遲鈍，逐漸達到“老態龍鐘”的地步。
（二）組織與器官水平的衰老
上述整體水平的衰老變化人所習見，但產生這些變化的機理卻只有進一步從組織與器官水平的衰老上來探討。例如椎間軟骨盤萎縮導致脊柱變短而影響身高、皮下結締組織中彈性纖維失去彈性會導致皮膚松弛、局部黑色素細胞增生會使皮膚出現色素斑。在呼吸系統，老人肺每分鐘攝氧量減少，肺活量下降，這種情況，可能是由于肋軟骨鈣化，肺泡管與呼吸性細支氣管擴張，支持肺泡的彈性纖維網減少或變粗等原因引起的。在循環系統，心輸出量下降，而心肌此時有大量脂褐素沉積，瓣膜與心內膜加厚，傳導系統的起搏細胞數減少，動脈趨于硬化。在排泄方面，老人腎小球數目減少，近曲小管基底膜加厚，導致腎小管功能下降。在神經系統，老人某些腦區的神經細胞減少，脂褐質沉積，傳導速度下降，這會使人想到老年人記憶減退、反應遲鈍、睡眠時間減少等功能上的退化。總之，組織與器官的衰老變化帶來功能及行為的變化。
（三）細胞水平的衰老
體內細胞在衰老中的變化可能直接或間接影響到所屬器官的衰老。首先，有人認為在某器官內細胞的喪失如得不到補充就會影響該器官的功能。在出生后基本不再分裂的細胞（如神經細胞、肌肉細胞）就是如此。但由于迄今還不可能對同一個體從年輕到年老來計算某器官的細胞數進行比較，在橫向研究中因技術的局限性或病理條件的干擾，細胞減數的精確性仍是個復雜的問題。其次，人們發現隨年齡增長細胞的結構與功能都產生某些變化。最突出而普遍的變化是脂褐質的堆積。特別在老年神經細胞及心肌細胞內脂褐質顆粒顯著增大、增多，但對它的功能意義或病理學作用還不很清楚。其它細胞器如胞核、核膜、線粒體、溶酶體、質膜等的衰老變化都有不少研究報道。不過由于細胞在體內要受到內環境的影響，所謂衰老變化往往不是細胞自身的變化，更談不上是衰老的原發性變化。為了簡化影響細胞生存的因素，人們把離體培養的細胞作為衰老模型進行研究。這是由于１９６０以來海弗利克（Hayflick）等人建立了人胚肺二倍體成纖維細胞株（如ＷＩ-３８），知道離體細胞大約可培養５０±１０代。其中接近最末的若干代細胞（第Ⅲ期細胞）分裂能力急劇下降，并出現一些形態與生化的改變。人們認為這是細胞衰老的理想模型。離體培養的細胞已不限于成纖維細胞，對淋巴腺、內皮、平滑肌等細胞都已在體外培養建株。這對研究衰老的機理、老年病的模擬以及抗衰藥物的初步篩選都是非常有利的。
（四）分子水平的衰老
上述整體、組織以及細胞水平上的衰老變化都離不開原生質成分及其生化反應的改變，特別是原發性的衰老變化恐怕同蛋白質、核酸等大分子遮衰老中的變化是分不開的，在衰老中蛋白質的合成各步都有變化，包括蛋白質的修飾、信使核糖核酸（mＲＯＡ）水平的改變、脫氧核糖核酸（ＤＮＡ）的結構與功能的變化等等。
蛋白質最重要的翻譯后修飾為賴氨酸殘基的糖基化反應。膠原蛋白糖基化的結果是產生交聯 ，導致酸溶解性降低，膠原趨向僵硬。另一個重要的變化是氨基酸的消旋作用－即左旋鏡像體隨時間進展消旋為右旋鏡像體。例如人衰老的晶體蛋白和白內障晶體中右旋對左旋氨基酸的比值增高。目前對消旋的生物學意義雖不甚了解，但有人計算人齒釉質的天門冬酸每年有０.１％由左旋轉變為右旋，認為是很好的生物學標志，衰老中蛋白質合成與降解都下降。這樣每個細胞的蛋白質含量就看不出什么變化，至于合成的下降可能與mＲＮＡ的聚集隨年齡增長而下降有關。關于ＲＮＡ合成的年齡變化，研究結果頗多矛盾，分析是由于研究方法不夠準確以及對胞內核苷酸庫不易掌握所致。重復性較好的研究結果是染色質在衰老中熱穩定性（即令５０％ＤＮＡ變性的溫度）升高，神經細胞的染色質對小球菌消化作用的抗性也隨年齡增加。據說同老齡動物核小體重復單位從平均長度１６４對堿基延伸到平均１９９對堿基有關。近年來還有人發現老齡動物ＤＮＡ的解鏈速率在含高濃度尿素的堿性溶液中下降。細胞衰老還與ＤＮＡ結合蛋白的顯著改變有關，ＤＮＡ與組蛋白的結合隨年齡增長而增多。在染色質內組蛋白與非組蛋白的比值上升，這些變化可能使轉錄能力隨年齡增長而下降。
ＤＮＡ在損傷時的修復能力隨年齡增長而下降，ＤＮＡ的甲基化在衰老中有所喪失。遺傳對壽命和衰老的影響是近年來在分子水平研究較多的問題，有人用衰老細胞的ＲＮＡ顯微注射到年輕細胞則使年輕細胞停止生長，有人通過細胞雜交證明衰老細胞抑制因子阻斷細胞的增生，更有人用細胞雜交方法證明控制衰老的因子在培養中被定位在人的１號染色體上。把１號染色體加到倉鼠細胞內會引起細胞衰老。看來在分子水平上的衰老研究正在步步深入，前景可觀。
三、衰老學說
（一）程序衰老說
此說認為衰老同發育、生長及成熟相似，都是由某種遺傳程序規定，按時表達出來的生命現象。例如雞胚發育到第４天后與體壁相連的翅芽后方出現了細胞壞死帶，由此 #p#副標題#e#發育出能伸展的翅膀。人胚手指、足趾的發育也有類似情況，約在５５天指（趾）間的蹼才壞死，使各指（趾）分開，出生后各器官的生長發育、恒齒對乳齒的替換、胸腺的發育和萎縮、月經的初潮與閉經等等也都是按一定程序表現出來的。換言之，似乎有個“生物鐘”支配著這些生命現象循序展開。實驗證明，這個“生物鐘”在細胞核內，亦即核內ＤＮＡ控制著個體的衰老程序，因此，這一學說屬內因論，但ＤＮＡ如何控制衰老目前有各種猜測，主要是：1.有專門的“衰老基因”按時活躍地表達〖ＨＴＳＳ〗有些實驗證明在人的第１號染色體上似有引起衰老的基因。隨著分子生物學的發展，研究者已在一些物種找到了與衰老有關的基因，只是對其具體功能還了解甚少。2.基因密碼受到限制〖ＨＴＳＳ〗從而使細胞失去轉譯遺傳信息的能力。在這方面有人對攜帶氨基酸的轉移核糖核酸（tRNA）在衰老中的變化做過研究－也有人把老年細胞內組蛋白與染色質結合比年輕細胞緊密作為密碼受限的證據。3.重復基因耗損〖ＨＴＳＳ〗基因組里的ＤＮＡ核苷酸順序頗多重復，這有利于遺傳信息的表達。當基因遭受隨機性損傷時，重復基因可以補償損失，但隨年齡增長這種棕復基因逐漸消耗，終而導致衰老。遺憾的是這種見解還缺少有力的證據，但有人證明壽限長的哺乳動物為mＲＮＡ編碼的基因比壽限短者多。4.ＤＮＡ修復功能下降自然條件下基因的損傷是難免的，但細胞有修復損傷的能力。當此能力下降時則受損的DNA在細胞內積累，導致表達異常，因而衰老。這方面實驗工作較多，例如發現老年不易清除受損的核苷酸，姊妹染色體交換增多，長壽動物的DNA修復系統比短壽的種類完善等等，都支持了這種見解，但是以“程序外DNA合成”作為指標的實驗卻不易取得一致的結果，因此關于修復功能下降的設想也需進一步研究。除上述四個方面外，近來又有實驗證明衰老細胞的胞膜上存在某種DNA抑制因子，可抑制年輕細胞的DNA合成。總之，遺傳控制衰老的分子機理正在引起研究者越來越大的興趣。
（二）體細胞突變說
此說認為機體的體細胞可產生突變，使功能下降，從而導致衰老死亡。突變（亦即基因的損傷）可能由于環境本底的輻射作用，或擬放射性媒質在體內的積累。二次大戰及放射生物學研究的發展引起人們對此說的極大興趣，支持此說的實驗主要是接受電離輻射可縮短壽命。有人認為損害細胞的突變屬顯性突變，另有人則主張其為隱性突變，兩種見解都曾遭到反對，對此說的支持性實驗主要來自柯蒂斯（Curtis）與彌勒（Miller），他們比較了小鼠再生肝分裂細胞的染色體畸變率，發現這種染色體異常現象在短壽品系小鼠比在長壽品系中發生頻率高，從而為此說積累了證據。但對這類研究結果也有過爭論，另外有些實驗直接反駁了體細胞突變說，例如，倘使突變說正確，則自交動物應比遠交動物壽命長，因自交動物大多數基因位點是同配型的，對隨機性損傷的抗性較大，但事實上恰恰相反，如著名的雜種優勢現象以及小鼠和果蠅都是自交使壽命縮短。
最有說服力的是用蜂做的實驗，在研究輻射效應與壽命時比較了單倍體與雙倍體動物，證明雖然單倍體對電離輻射更敏感，但兩種動物壽命相同，這種結果與衰老的體細胞突變說很難協調一致。還有人認為，從邏輯上講輻射縮短壽命的機理未必與正常衰老的機理有什么關系，不少促壽的實驗處理與衰老不相干。
近十多年來對此說的直接實驗不多了，但較新立論的體細胞突變說又有了實驗的支持，例如在衰老中隨機出現可動基因或基因疊接的可能性仍待用現代生物學技術來檢驗。可能這類機制不僅對限制壽命而且對改變最大壽限的特殊過程都有重要意義。總之，從現代分子遺傳學角度重新檢驗這一學說仍有必要。
（三）錯誤成災說
這是由奧格爾（Orgel）首先提出的。他認為細胞在合成結構蛋白過程中完全有可能隨機地發生錯誤，包括摻入氨基酸的種類或氨基酸排列位置的錯誤，如果出錯在酶蛋白的活性中心則會使酶活性或特異性降低。如果出錯在與信息傳遞有關的DNA或RNA聚合酶，則會產生有差錯的DNA或RNA，由此會導致又一輪的合成錯誤。如此重復，導致錯誤按指數增加，使細胞乃至個體衰老、死亡。此說提出后引起不少研究者的注意，希望通過實驗予以證明。于是有人測定了不同代齡培養細胞中的酶蛋白耐熱性，用來推斷其中有無異常蛋白成分以間接證明合成有無錯誤。有人利用測不同年齡動物細胞中非活性酶的含量作為錯誤合成的標志。有人利用氨基酸類似物飼喂動 物或培養細胞，觀察其對壽命的影響，根據是氨基酸類似物代替正常氨基酸摻入蛋白時等于合成出了差錯。還有人利用病毒感染各齡細胞觀察老細胞合成病毒蛋白是否出錯，亦即老細胞對病毒性能的維持和傳代有無錯誤。更有人比較蛋白質在不同齡動物體內的更新速度。在所有上述的研究中有些成果支持了錯誤成災的理論，但不能支持此說的研究結果也不少。現在還不可能對此說完全肯定或徹底否定，不過多數學者似乎不同意錯誤成災是衰老的原發機理。縱然從核酸到蛋白質的信息傳遞中不排除出現錯誤，且出現頻度在衰老中輕度增加，但還不清楚這種公認的增加在引起衰老或老死方面有何重要意義。在老年機體細胞內也不排除存在異常蛋白成分，但不等于直接證明了隨年齡增長錯誤合成增加，且異常蛋白存在的意義同樣是尚待深入研究的。
（四）自由基說
此說首先由哈曼（Harman）提出，意指衰老過程源于自由基對細胞及組織的損害。在生物代謝過程中自由基不斷產生，并對自身組織發揮毒性作用。例如：自由基攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸，對膜結構及有關酶都造成危害，特別是線粒體，氧的利用率高，是自由基的重要來源，線粒體DNA缺少保護蛋白及修復能力，因而最易受自由基的損害，可經過氧化反應生成強力交聯劑丙二醛，使DNA發生交聯或斷裂失活，其它細胞器的膜脂過氧化反應也會導致大分子交聯，不易被溶酶體酶消化，隨年齡增加而成為脂褐質類沉積物。膜脂過氧化還會影響膜流動性、通透性和完整性。?身體各部成分都有隨機遭受自由基損害的可能性。如膠原蛋白與彈性蛋白的氧化改變，粘多糖的氧化降解、血清及血管壁成分的過氧化損傷導致動脈微血管的纖維化等等。又如隨年齡增長而增加的內源性自由基導致抑制性的Ｔ-細胞功能下降，從而自體免疫反應在老年增多。
雖然自由基無所不在，隨時產生，但機體有天生的防御系統來保護細胞組織免受損害，因此，自由基的損傷在防御體系不足的情況下隨年齡增長累積起來，終而導致衰老死亡。自由基學說已提出30多年，雖然限于技術條件，目前還不能直接測定自由基對衰老的影響，但已有不少間接實驗支持這一學說，例如給實驗動物以自由基反應抑制劑可加強動物免疫功能、神經活動、延緩脂褐質堆積，甚至延長壽命。此外，給雌小鼠飼以不同的脂肪，隨著不飽和脂肪的量與不飽和程度的增加可使自由基反應加強，導致雌鼠乳腺癌發生率上升，說明內源性自由基反應和離子輻射一樣可以致癌，這也是自由基促衰老的一個方面。另有些實驗是測定不同年齡機體內的抗氧化劑水平，證明大鼠隨年齡增加主要防御超氧化物自由基的超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，老人血液中硒及硫醇水平降低，血漿、血小板、白細胞的維生素C水平顯著低下，這些抗氧化劑水平的下降反映了老年機體對自由基的抑制能力下降，因而這類實驗也間接地支持了自由基學說。
但是也有一些實驗不能證明抗氧化劑一類藥物可以推遲衰老。有人分析那些用抗氧化劑導致延壽的實驗是因為動物食欲不振，反映為體重減輕，因此，無形中的限食似比抗氧劑更起延壽作用。由此看來，關于自由基對衰老的作用機理仍有爭論，有待更深入的研究。
（五）交聯學說
此說首由布喬克斯汀提出，他認為“衰老是由于在蛋白質分子之間隨機產生的鞣制作用架橋、細胞的酶無法將橋破壞，這種不能修復的鞣制作用可由體外的鞣劑引起，或由不尋常的生物學副反應引起，還可能在蛋白質的特殊部位形成，不論何種情況，結果是體內蛋白鞣制的積累，導致眾所周知的衰老”。這里所謂“鞣制”本是硝皮工業的術語，在化學上稱作“交聯”。這一學說是把異常或過多的大分子交聯作為衰老的原因。
在正常代謝過程中經常會出現交聯現象，因此，在所有生物細胞內都可找到大分子的交聯反應。如全身結締組織的主要成分膠原纖維，在其發育成熟過程中離不開交聯作用，若把抑制交聯的藥物（如β-胺基丙腈）投給動物就會引起骨畸形、肌腱斷裂等強度低下的變化。但隨著年齡增長交聯起的作用也在變化，老年膠原纖維不溶性及化學穩定性增加，僵硬度也增加，其根源也在于膠原蛋白亞基分子間的交聯。
交聯學說提出者曾作過大量實驗企圖證實此說并向應用方面發展。 #p#副標題#e#例如培養皿中充以具交聯分子分布的混溷瓊脂溶液，用以試驗各種接種的微生物能否分泌可溶解交聯分子的酶，希望找出抑制交聯的酶用于抗衰老。近來該作者又有實驗，即利用不同的交聯劑使年輕人腦蛋白質交聯，結果與對照的老人腦蛋白相似，以此證明交聯確系導致衰老的重要原因。根據交聯學說也有人進行了抗衰老的嘗試，即利用一種抑制膠原蛋白交聯的特異藥物，叫山梨豆中毒因子，給動物服用。有的結果可延長動物平均壽命，有些結果又對壽命無影響。看來仍需重復驗證。
總之，在目前還缺乏穩定可靠的實驗證據來說明大分子交聯是衰老的原發變化，從導致交聯的原因看多認為是自由基引起的過氧化作用使然。如此說來，又同自由基學說分不開了。
（六）神經內分泌說
此說認為神經元及有關激素的功能下降是衰老過程的重要環節，就兩者在生理上的整合作用而言，這一學說是很吸引人的。其主要理論是下丘腦、垂體、腎上腺猶如機體的“生物鐘”，是調節衰老過程的主要場所，衰老時神經內分泌系統的功能變化導致或調控著全身功能的退行性變化。芬奇（Finch）指出，下丘腦對功能下降有依次影響的級聯效應（cascade）。神經內分泌系統調節早期的發育生長及青春發動，控制生殖機能和代謝，并部分地控制全身所有器官的活動。有幾個方面的工作支持這一學說，例如雌、雄老年大鼠因下丘腦促生殖激素釋放激素分泌減少而使生殖力下降，下丘腦分泌減少又可能源于下丘腦的兒茶酚胺活性下降。還有人證明大鼠隨年齡增長而生長激素的波動式分泌下降，這些變化對一般生理功能有深刻影響。其它方面的研究證明某些腦區的腦細胞在老年喪失，對神經遞質的反應性也有所下降。
另一方面，研究垂體激素的作用和切除垂體后的效應也傾向于肯定神經內分泌系統是衰老的基礎。切除大鼠垂體并代之以外加的垂體激素（限于人們已知的激素）則大鼠壽命延長。這一實驗的首創者登克拉（Denkla）認為老年大鼠的最小耗氧量比青年鼠低，T４反應時氧耗增加量也變小，切除垂體則這類變化消失，說明垂體中存在著一種從未知曉的降低耗氧量的（decreasing consumption of oxygen，DECO）激素，可能在青春期甲狀腺激素刺激下開始釋放。它的主要作用是使老年氧耗降低，甲狀腺激素效能下降，有人稱此物為“死亡激素”。雖然登克拉的設想很巧妙，但純品DECO并沒有分離出來。有人認為他的實驗人為效應的可能性很大，如果所用的小動物本是易患典型垂體瘤的，那么去掉垂體的延壽實驗可能是因阻止或拖延了腫瘤的發生。因此，登克拉的研究仍須慎重對待。不過神經內分泌系統的衰老確實與全身的衰老表現有關，加深研究可使我們對衰老的認識更全面，只是目前還不能肯定這一系統如何在更基礎的水平上調節衰老過程。
（七）免疫衰老說
此說首由瓦爾福特（Walford）提出。根據是年齡增長免疫系統功能下降，如T淋巴細胞功能下降則對疾病感染的抵抗力下降，而且免疫系統的可靠性也下降，如隨衰老自體免疫病增多。一般說來，體液免疫在人和動物終生大部分時間內都保持正常水平，對那些不需要胸腺功能的免疫反應更是如此。細胞免疫則不然，例如在短壽的A／J小鼠1歲時T細胞反應能力實際上已不存在，而長壽品系小鼠T細胞失效時間比短壽品系要晚得多，大多數壽命兩歲半的小鼠到一歲細胞反應能力已很低。瓦爾福特認為大小鼠免疫系統的衰老變化與主要組織相容性復合體的基因有關，即使在組織相容性復合體位點不同的協同基因型（congenic）動物最高壽命也不同，表明壽命受此位點的調節。有人指出此位點還調節超氧化物歧化酶及混合功能的氧化酶水平，這一發現把免疫學說同自由基學說聯系起來了。
免疫學說是很引人注意的，因免疫系統有主要的整合作用并對保健至關重要。另一方面主要組織相容性復合體的作用還不容易解釋，因為壽命差異可能只源于對專門疾病的預防，像哺乳類那樣復雜的免疫系統不是動物界中普遍存在的，這表明很難承認免疫系統在一切有機體中都有生物鐘樣的作用。免疫系統的變化不易區分是衰老的原發效應還是續發效應。而且它與別種細胞的變化也無大差異，因此免疫衰老學說的意義還很難評價。
隨著科學的進步，人民生活和衛生保健事業的改善，人的壽命明顯延長，老年人口比例不斷增加。我國解放前平均壽命大約在３５歲左右。解放后，據１９８５年統計，我國平均壽命迅速提高，達到了６８～９２歲。因老齡人口的增加，藥物的消耗與藥物不良反應的發生率也大大增多。為了保障、增強老年人的健康水平，減少用藥數量和降低藥物不良反應的發生率，醫務工作者首先應努力研究老年人的生理、生化特點與變化規律，弄清衰老過程中體內各生理系統的結構與功能變化機理和影響因素；其次，為了提高藥物防治疾病的效果、減少藥物的不良反應，必須深入了解老年機體各組織、器官對藥物作用的反應性改變及其變化規律；第三，老年機體生理、生化改變，也必然會改變機體對藥物的代謝能力和方式，只有深入了解藥物代謝動力學在老年機體與年輕人的異同，才能制定出對老年病人的合理用藥方案。
人們尋找“延年益壽”、“長生不老”的良方妙藥已有悠久歷史。但事實上，直到目前為止,并沒有找到妙藥與有效的方法。歷史事實表明，單純尋找方藥的觀點是行不通的，“長生不老”藥是沒有的。研究老年人用藥的目的，主要是為了解除老年人疾病的痛苦并提高老年人機體與生命的素質。人總是要衰老的，生死是客觀規律。為了延長生命和提高生命質量，應當采取綜合措施，如適當的體育鍛煉，合理的飲食，良好的衛生習慣，樂觀的情緒，規律的生活等等。經驗證明，這些都是行之有效的措施，藥物用之得當能達到防治疾病的目的。就是所謂的營養藥物，也是在機體因某種程度缺乏營養時才能起到應有的補益作用。健康的機體，只要飲食合理，從食物中所攝取的營養素是足夠的，無根據的盲目應用所謂補藥、維生素、某些激素等，對機體的健康有害無益，不可不慎。
第二節 衰老的特征與理論
一、衰老的特征
人的老化是一個漫長的過程，它的開始可追溯到卵子還沒有受精以前。可以說從生命的一開始，即從最初受胎開始，就同時意味著老化（衰老）的開始。因此，人體從初生、發育到成熟、衰老這一系列變化過程都是向老化發展的過程。
衰老的基本特征可歸納為：
（１）衰老的普遍性：衰老過程在多細胞生物中是普遍存在的。
（２）衰老的內在性：衰老是生物體必然的內在性退變過程。
（３）衰老的累積性：衰老在生物體內是逐步累積加重的。
（４）衰老的不可逆性：衰老變化一旦發生，常常是不可逆的。
（５）衰老的可預見性：生物的衰老過程是可以預見推測的。一般 超過６５歲的老人，約有３０％出現各種生理功能減退。這種生理功能減退情況在平時可處于平衡狀態，一旦受到感染、外傷，以及各種內外環境改變的影響，可因適應性不全而即刻危及生命安全。老年人進入８０歲以后，各方面的生理功能減退更明顯。
二、衰老的不同水平?
在衰老過程中機體從宏觀到微觀產生了一系列的變化。隨著科學技術的進步，人們對衰老變化的認識也在發展和深入，迄今已在不同的水平對衰老變化進行研究，并積累了相當多的資料。
（一）整體水平的衰老
這是不借助顯微鏡就能一目了然的衰老變化，如老年期須發變白、稀疏或禿頂、額頭眼角出現皺紋、上瞼松垂、下瞼腫脹如袋、手背皮松可捏起皺褶而短時不落、曝曬機會多的皮膚常出現黑褐色斑痣、角膜出現“老人環”、牙齦萎縮使牙齒漸長，易于松脫。此外，老年人體重身高都有所下降，肢彎背駝、肌力下降、步履緩慢，加以視力、聽力減弱、反應遲鈍，逐漸達到“老態龍鐘”的地步。
（二）組織與器官水平的衰老
上述整體水平的衰老變化人所習見，但產生這些變化的機理卻只有進一步從組織與器官水平的衰老上來探討。例如椎間軟骨盤萎縮導致脊柱變短而影響身高、皮下結締組織中彈性纖維失去彈性會導致皮膚松弛、局部黑色素細胞增生會使皮膚出現色素斑。在呼吸系統，老人肺每分鐘攝氧量減少，肺活量下降，這種情況，可能是由于肋軟骨鈣化，肺泡管與呼吸性細支氣管擴張，支持肺泡的彈性纖維網減少或變粗等原因引起的。在循環系統，心輸出量下降，而心肌此時有大量脂褐素沉積，瓣膜與心內膜加厚，傳導系統的起搏細胞數減少，動脈趨于硬化。在排泄方面，老人腎小球數目減少，近曲小管基底膜加厚，導致腎小管功能下降。在神經系統，老人某些腦區的神經細胞減少，脂褐質沉積，傳導速度下降，這會使人想到老年人記憶減退、反應遲鈍、睡眠時間減少等功能上的退化。總之，組織與器官的衰老變化帶來功能及行為的變化。
（三）細胞水平的衰老
體內細胞在衰老中的變化可能直接或間接影響到所屬器官的衰老。首先，有人認為在某器官內細胞的喪失如得不到補充就會影響該器官的功能。在出生后基本不再分裂的細胞（如神經細胞、肌肉細胞）就是如此。但由于迄今還不可能對同一個體從年輕到年老來計算某器官的細胞數進行比較，在橫向研究中因技術的局限性或病理條件的干擾，細胞減數的精確性仍是個復雜的問題。其次，人們發現隨年齡增長細胞的結構與功能都產生某些變化。最突出而普遍的變化是脂褐質的堆積。特別在老年神經細胞及心肌細胞內脂褐質顆粒顯著增大、增多，但對它的功能意義或病理學作用還不很清楚。其它細胞器如胞核、核膜、線粒體、溶酶體、質膜等的衰老變化都有不少研究報道。不過由于細胞在體內要受到內環境的影響，所謂衰老變化往往不是細胞自身的變化，更談不上是衰老的原發性變化。為了簡化影響細胞生存的因素，人們把離體培養的細胞作為衰老模型進行研究。這是由于１９６０以來海弗利克（Hayflick）等人建立了人胚肺二倍體成纖維細胞株（如ＷＩ-３８），知道離體細胞大約可培養５０±１０代。其中接近最末的若干代細胞（第Ⅲ期細胞）分裂能力急劇下降，并出現一些形態與生化的改變。人們認為這是細胞衰老的理想模型。離體培養的細胞已不限于成纖維細胞，對淋巴腺、內皮、平滑肌等細胞都已在體外培養建株。這對研究衰老的機理、老年病的模擬以及抗衰藥物的初步篩選都是非常有利的。
（四）分子水平的衰老
上述整體、組織以及細胞水平上的衰老變化都離不開原生質成分及其生化反應的改變，特別是原發性的衰老變化恐怕同蛋白質、核酸等大分子遮衰老中的變化是分不開的，在衰老中蛋白質的合成各步都有變化，包括蛋白質的修飾、信使核糖核酸（mＲＯＡ）水平的改變、脫氧核糖核酸（ＤＮＡ）的結構與功能的變化等等。
蛋白質最重要的翻譯后修飾為賴氨酸殘基的糖基化反應。膠原蛋白糖基化的結果是產生交聯 ，導致酸溶解性降低，膠原趨向僵硬。另一個重要的變化是氨基酸的消旋作用－即左旋鏡像體隨時間進展消旋為右旋鏡像體。例如人衰老的晶體蛋白和白內障晶體中右旋對左旋氨基酸的比值增高。目前對消旋的生物學意義雖不甚了解，但有人計算人齒釉質的天門冬酸每年有０.１％由左旋轉變為右旋，認為是很好的生物學標志，衰老中蛋白質合成與降解都下降。這樣每個細胞的蛋白質含量就看不出什么變化，至于合成的下降可能與mＲＮＡ的聚集隨年齡增長而下降有關。關于ＲＮＡ合成的年齡變化，研究結果頗多矛盾，分析是由于研究方法不夠準確以及對胞內核苷酸庫不易掌握所致。重復性較好的研究結果是染色質在衰老中熱穩定性（即令５０％ＤＮＡ變性的溫度）升高，神經細胞的染色質對小球菌消化作用的抗性也隨年齡增加。據說同老齡動物核小體重復單位從平均長度１６４對堿基延伸到平均１９９對堿基有關。近年來還有人發現老齡動物ＤＮＡ的解鏈速率在含高濃度尿素的堿性溶液中下降。細胞衰老還與ＤＮＡ結合蛋白的顯著改變有關，ＤＮＡ與組蛋白的結合隨年齡增長而增多。在染色質內組蛋白與非組蛋白的比值上升，這些變化可能使轉錄能力隨年齡增長而下降。
ＤＮＡ在損傷時的修復能力隨年齡增長而下降，ＤＮＡ的甲基化在衰老中有所喪失。遺傳對壽命和衰老的影響是近年來在分子水平研究較多的問題，有人用衰老細胞的ＲＮＡ顯微注射到年輕細胞則使年輕細胞停止生長，有人通過細胞雜交證明衰老細胞抑制因子阻斷細胞的增生，更有人用細胞雜交方法證明控制衰老的因子在培養中被定位在人的１號染色體上。把１號染色體加到倉鼠細胞內會引起細胞衰老。看來在分子水平上的衰老研究正在步步深入，前景可觀。
三、衰老學說
（一）程序衰老說
此說認為衰老同發育、生長及成熟相似，都是由某種遺傳程序規定，按時表達出來的生命現象。例如雞胚發育到第４天后與體壁相連的翅芽后方出現了細胞壞死帶，由此 #p#副標題#e#發育出能伸展的翅膀。人胚手指、足趾的發育也有類似情況，約在５５天指（趾）間的蹼才壞死，使各指（趾）分開，出生后各器官的生長發育、恒齒對乳齒的替換、胸腺的發育和萎縮、月經的初潮與閉經等等也都是按一定程序表現出來的。換言之，似乎有個“生物鐘”支配著這些生命現象循序展開。實驗證明，這個“生物鐘”在細胞核內，亦即核內ＤＮＡ控制著個體的衰老程序，因此，這一學說屬內因論，但ＤＮＡ如何控制衰老目前有各種猜測，主要是：1.有專門的“衰老基因”按時活躍地表達〖ＨＴＳＳ〗有些實驗證明在人的第１號染色體上似有引起衰老的基因。隨著分子生物學的發展，研究者已在一些物種找到了與衰老有關的基因，只是對其具體功能還了解甚少。2.基因密碼受到限制〖ＨＴＳＳ〗從而使細胞失去轉譯遺傳信息的能力。在這方面有人對攜帶氨基酸的轉移核糖核酸（tRNA）在衰老中的變化做過研究－也有人把老年細胞內組蛋白與染色質結合比年輕細胞緊密作為密碼受限的證據。3.重復基因耗損〖ＨＴＳＳ〗基因組里的ＤＮＡ核苷酸順序頗多重復，這有利于遺傳信息的表達。當基因遭受隨機性損傷時，重復基因可以補償損失，但隨年齡增長這種棕復基因逐漸消耗，終而導致衰老。遺憾的是這種見解還缺少有力的證據，但有人證明壽限長的哺乳動物為mＲＮＡ編碼的基因比壽限短者多。4.ＤＮＡ修復功能下降自然條件下基因的損傷是難免的，但細胞有修復損傷的能力。當此能力下降時則受損的DNA在細胞內積累，導致表達異常，因而衰老。這方面實驗工作較多，例如發現老年不易清除受損的核苷酸，姊妹染色體交換增多，長壽動物的DNA修復系統比短壽的種類完善等等，都支持了這種見解，但是以“程序外DNA合成”作為指標的實驗卻不易取得一致的結果，因此關于修復功能下降的設想也需進一步研究。除上述四個方面外，近來又有實驗證明衰老細胞的胞膜上存在某種DNA抑制因子，可抑制年輕細胞的DNA合成。總之，遺傳控制衰老的分子機理正在引起研究者越來越大的興趣。
（二）體細胞突變說
此說認為機體的體細胞可產生突變，使功能下降，從而導致衰老死亡。突變（亦即基因的損傷）可能由于環境本底的輻射作用，或擬放射性媒質在體內的積累。二次大戰及放射生物學研究的發展引起人們對此說的極大興趣，支持此說的實驗主要是接受電離輻射可縮短壽命。有人認為損害細胞的突變屬顯性突變，另有人則主張其為隱性突變，兩種見解都曾遭到反對，對此說的支持性實驗主要來自柯蒂斯（Curtis）與彌勒（Miller），他們比較了小鼠再生肝分裂細胞的染色體畸變率，發現這種染色體異常現象在短壽品系小鼠比在長壽品系中發生頻率高，從而為此說積累了證據。但對這類研究結果也有過爭論，另外有些實驗直接反駁了體細胞突變說，例如，倘使突變說正確，則自交動物應比遠交動物壽命長，因自交動物大多數基因位點是同配型的，對隨機性損傷的抗性較大，但事實上恰恰相反，如著名的雜種優勢現象以及小鼠和果蠅都是自交使壽命縮短。
最有說服力的是用蜂做的實驗，在研究輻射效應與壽命時比較了單倍體與雙倍體動物，證明雖然單倍體對電離輻射更敏感，但兩種動物壽命相同，這種結果與衰老的體細胞突變說很難協調一致。還有人認為，從邏輯上講輻射縮短壽命的機理未必與正常衰老的機理有什么關系，不少促壽的實驗處理與衰老不相干。
近十多年來對此說的直接實驗不多了，但較新立論的體細胞突變說又有了實驗的支持，例如在衰老中隨機出現可動基因或基因疊接的可能性仍待用現代生物學技術來檢驗。可能這類機制不僅對限制壽命而且對改變最大壽限的特殊過程都有重要意義。總之，從現代分子遺傳學角度重新檢驗這一學說仍有必要。
（三）錯誤成災說
這是由奧格爾（Orgel）首先提出的。他認為細胞在合成結構蛋白過程中完全有可能隨機地發生錯誤，包括摻入氨基酸的種類或氨基酸排列位置的錯誤，如果出錯在酶蛋白的活性中心則會使酶活性或特異性降低。如果出錯在與信息傳遞有關的DNA或RNA聚合酶，則會產生有差錯的DNA或RNA，由此會導致又一輪的合成錯誤。如此重復，導致錯誤按指數增加，使細胞乃至個體衰老、死亡。此說提出后引起不少研究者的注意，希望通過實驗予以證明。于是有人測定了不同代齡培養細胞中的酶蛋白耐熱性，用來推斷其中有無異常蛋白成分以間接證明合成有無錯誤。有人利用測不同年齡動物細胞中非活性酶的含量作為錯誤合成的標志。有人利用氨基酸類似物飼喂動 物或培養細胞，觀察其對壽命的影響，根據是氨基酸類似物代替正常氨基酸摻入蛋白時等于合成出了差錯。還有人利用病毒感染各齡細胞觀察老細胞合成病毒蛋白是否出錯，亦即老細胞對病毒性能的維持和傳代有無錯誤。更有人比較蛋白質在不同齡動物體內的更新速度。在所有上述的研究中有些成果支持了錯誤成災的理論，但不能支持此說的研究結果也不少。現在還不可能對此說完全肯定或徹底否定，不過多數學者似乎不同意錯誤成災是衰老的原發機理。縱然從核酸到蛋白質的信息傳遞中不排除出現錯誤，且出現頻度在衰老中輕度增加，但還不清楚這種公認的增加在引起衰老或老死方面有何重要意義。在老年機體細胞內也不排除存在異常蛋白成分，但不等于直接證明了隨年齡增長錯誤合成增加，且異常蛋白存在的意義同樣是尚待深入研究的。
（四）自由基說
此說首先由哈曼（Harman）提出，意指衰老過程源于自由基對細胞及組織的損害。在生物代謝過程中自由基不斷產生，并對自身組織發揮毒性作用。例如：自由基攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸，對膜結構及有關酶都造成危害，特別是線粒體，氧的利用率高，是自由基的重要來源，線粒體DNA缺少保護蛋白及修復能力，因而最易受自由基的損害，可經過氧化反應生成強力交聯劑丙二醛，使DNA發生交聯或斷裂失活，其它細胞器的膜脂過氧化反應也會導致大分子交聯，不易被溶酶體酶消化，隨年齡增加而成為脂褐質類沉積物。膜脂過氧化還會影響膜流動性、通透性和完整性。?身體各部成分都有隨機遭受自由基損害的可能性。如膠原蛋白與彈性蛋白的氧化改變，粘多糖的氧化降解、血清及血管壁成分的過氧化損傷導致動脈微血管的纖維化等等。又如隨年齡增長而增加的內源性自由基導致抑制性的Ｔ-細胞功能下降，從而自體免疫反應在老年增多。
雖然自由基無所不在，隨時產生，但機體有天生的防御系統來保護細胞組織免受損害，因此，自由基的損傷在防御體系不足的情況下隨年齡增長累積起來，終而導致衰老死亡。自由基學說已提出30多年，雖然限于技術條件，目前還不能直接測定自由基對衰老的影響，但已有不少間接實驗支持這一學說，例如給實驗動物以自由基反應抑制劑可加強動物免疫功能、神經活動、延緩脂褐質堆積，甚至延長壽命。此外，給雌小鼠飼以不同的脂肪，隨著不飽和脂肪的量與不飽和程度的增加可使自由基反應加強，導致雌鼠乳腺癌發生率上升，說明內源性自由基反應和離子輻射一樣可以致癌，這也是自由基促衰老的一個方面。另有些實驗是測定不同年齡機體內的抗氧化劑水平，證明大鼠隨年齡增加主要防御超氧化物自由基的超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，老人血液中硒及硫醇水平降低，血漿、血小板、白細胞的維生素C水平顯著低下，這些抗氧化劑水平的下降反映了老年機體對自由基的抑制能力下降，因而這類實驗也間接地支持了自由基學說。
但是也有一些實驗不能證明抗氧化劑一類藥物可以推遲衰老。有人分析那些用抗氧化劑導致延壽的實驗是因為動物食欲不振，反映為體重減輕，因此，無形中的限食似比抗氧劑更起延壽作用。由此看來，關于自由基對衰老的作用機理仍有爭論，有待更深入的研究。
（五）交聯學說
此說首由布喬克斯汀提出，他認為“衰老是由于在蛋白質分子之間隨機產生的鞣制作用架橋、細胞的酶無法將橋破壞，這種不能修復的鞣制作用可由體外的鞣劑引起，或由不尋常的生物學副反應引起，還可能在蛋白質的特殊部位形成，不論何種情況，結果是體內蛋白鞣制的積累，導致眾所周知的衰老”。這里所謂“鞣制”本是硝皮工業的術語，在化學上稱作“交聯”。這一學說是把異常或過多的大分子交聯作為衰老的原因。
在正常代謝過程中經常會出現交聯現象，因此，在所有生物細胞內都可找到大分子的交聯反應。如全身結締組織的主要成分膠原纖維，在其發育成熟過程中離不開交聯作用，若把抑制交聯的藥物（如β-胺基丙腈）投給動物就會引起骨畸形、肌腱斷裂等強度低下的變化。但隨著年齡增長交聯起的作用也在變化，老年膠原纖維不溶性及化學穩定性增加，僵硬度也增加，其根源也在于膠原蛋白亞基分子間的交聯。
交聯學說提出者曾作過大量實驗企圖證實此說并向應用方面發展。 #p#副標題#e#例如培養皿中充以具交聯分子分布的混溷瓊脂溶液，用以試驗各種接種的微生物能否分泌可溶解交聯分子的酶，希望找出抑制交聯的酶用于抗衰老。近來該作者又有實驗，即利用不同的交聯劑使年輕人腦蛋白質交聯，結果與對照的老人腦蛋白相似，以此證明交聯確系導致衰老的重要原因。根據交聯學說也有人進行了抗衰老的嘗試，即利用一種抑制膠原蛋白交聯的特異藥物，叫山梨豆中毒因子，給動物服用。有的結果可延長動物平均壽命，有些結果又對壽命無影響。看來仍需重復驗證。
總之，在目前還缺乏穩定可靠的實驗證據來說明大分子交聯是衰老的原發變化，從導致交聯的原因看多認為是自由基引起的過氧化作用使然。如此說來，又同自由基學說分不開了。
（六）神經內分泌說
此說認為神經元及有關激素的功能下降是衰老過程的重要環節，就兩者在生理上的整合作用而言，這一學說是很吸引人的。其主要理論是下丘腦、垂體、腎上腺猶如機體的“生物鐘”，是調節衰老過程的主要場所，衰老時神經內分泌系統的功能變化導致或調控著全身功能的退行性變化。芬奇（Finch）指出，下丘腦對功能下降有依次影響的級聯效應（cascade）。神經內分泌系統調節早期的發育生長及青春發動，控制生殖機能和代謝，并部分地控制全身所有器官的活動。有幾個方面的工作支持這一學說，例如雌、雄老年大鼠因下丘腦促生殖激素釋放激素分泌減少而使生殖力下降，下丘腦分泌減少又可能源于下丘腦的兒茶酚胺活性下降。還有人證明大鼠隨年齡增長而生長激素的波動式分泌下降，這些變化對一般生理功能有深刻影響。其它方面的研究證明某些腦區的腦細胞在老年喪失，對神經遞質的反應性也有所下降。
另一方面，研究垂體激素的作用和切除垂體后的效應也傾向于肯定神經內分泌系統是衰老的基礎。切除大鼠垂體并代之以外加的垂體激素（限于人們已知的激素）則大鼠壽命延長。這一實驗的首創者登克拉（Denkla）認為老年大鼠的最小耗氧量比青年鼠低，T４反應時氧耗增加量也變小，切除垂體則這類變化消失，說明垂體中存在著一種從未知曉的降低耗氧量的（decreasing consumption of oxygen，DECO）激素，可能在青春期甲狀腺激素刺激下開始釋放。它的主要作用是使老年氧耗降低，甲狀腺激素效能下降，有人稱此物為“死亡激素”。雖然登克拉的設想很巧妙，但純品DECO并沒有分離出來。有人認為他的實驗人為效應的可能性很大，如果所用的小動物本是易患典型垂體瘤的，那么去掉垂體的延壽實驗可能是因阻止或拖延了腫瘤的發生。因此，登克拉的研究仍須慎重對待。不過神經內分泌系統的衰老確實與全身的衰老表現有關，加深研究可使我們對衰老的認識更全面，只是目前還不能肯定這一系統如何在更基礎的水平上調節衰老過程。
（七）免疫衰老說
此說首由瓦爾福特（Walford）提出。根據是年齡增長免疫系統功能下降，如T淋巴細胞功能下降則對疾病感染的抵抗力下降，而且免疫系統的可靠性也下降，如隨衰老自體免疫病增多。一般說來，體液免疫在人和動物終生大部分時間內都保持正常水平，對那些不需要胸腺功能的免疫反應更是如此。細胞免疫則不然，例如在短壽的A／J小鼠1歲時T細胞反應能力實際上已不存在，而長壽品系小鼠T細胞失效時間比短壽品系要晚得多，大多數壽命兩歲半的小鼠到一歲細胞反應能力已很低。瓦爾福特認為大小鼠免疫系統的衰老變化與主要組織相容性復合體的基因有關，即使在組織相容性復合體位點不同的協同基因型（congenic）動物最高壽命也不同，表明壽命受此位點的調節。有人指出此位點還調節超氧化物歧化酶及混合功能的氧化酶水平，這一發現把免疫學說同自由基學說聯系起來了。
免疫學說是很引人注意的，因免疫系統有主要的整合作用并對保健至關重要。另一方面主要組織相容性復合體的作用還不容易解釋，因為壽命差異可能只源于對專門疾病的預防，像哺乳類那樣復雜的免疫系統不是動物界中普遍存在的，這表明很難承認免疫系統在一切有機體中都有生物鐘樣的作用。免疫系統的變化不易區分是衰老的原發效應還是續發效應。而且它與別種細胞的變化也無大差異，因此免疫衰老學說的意義還很難評價。
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